從未有一次，藥物臨床試驗(yàn)如此受?chē)?guó)人矚目，像閃亮的party queen 。
萬(wàn)眾矚目的Remdesivir，諧音被叫作“人民的希望”。一個(gè)在埃博拉的臨床試驗(yàn)中療效欠佳的小分子，突然成了救命神藥。吉利德官方聲明的謹(jǐn)慎態(tài)度讓人敬佩——沒(méi)有數(shù)據(jù)支持，未被證實(shí)療效——這是科學(xué)家應(yīng)有的冷靜和客觀。要知道，吉利德作為藥物專(zhuān)利權(quán)人和開(kāi)發(fā)者，并沒(méi)有主動(dòng)申辦這項(xiàng)臨床試驗(yàn)，僅僅為這項(xiàng)研究者發(fā)起的試驗(yàn)提供藥物和其他必要的支持，“患者優(yōu)先”。
“Remdesivir尚未在任何國(guó)家獲得批準(zhǔn)上市，其安全性和有效性也未被證實(shí)。Remdesivir是在研藥物，沒(méi)有針對(duì)2019-nCoV的數(shù)據(jù)。在沒(méi)有任何已獲批的治療方案的情況下，治療醫(yī)生權(quán)衡了風(fēng)險(xiǎn)和獲益后提出用藥請(qǐng)求，在當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)的支持下，吉利德提供了試驗(yàn)性藥物Remdesivir，用于少數(shù)2019-nCoV感染者的急癥治療[1]。”
——吉利德官方聲明
Clinicaltrials.gov顯示，Remdesivir的臨床試驗(yàn)申辦方是首都醫(yī)科大學(xué)。2月3日開(kāi)始，無(wú)數(shù)“24小時(shí)內(nèi)已顯療效、神藥”的傳言漫天飛舞。然而，直到2月6日，新華社官方視頻顯示才有第1例受試者接受了第一劑藥物[2]。
相比于網(wǎng)傳的第一版臨床試驗(yàn)方案，筆者注意到Clinicaltrials.gov上最新公開(kāi)的2個(gè)Remdesivir臨床試驗(yàn)方案中：方案一擬入組308例輕、中癥患者；方案二入組452例重癥患者。兩個(gè)方案仍然是以安慰劑組作為對(duì)照，并未提及安慰劑組患者是否能接受其它基礎(chǔ)治療。226名重癥患者將被隨機(jī)分到安慰劑組，僅使用安慰劑治療的倫理性有待商榷。
“RDV placebo 200 mg loading dose on day 1 is given, followed by 100 mg iv once-dailymaintenance doses for 9 days.”
——Clinicaltrials.gov公開(kāi)的安慰劑組給藥方案
《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的1例美國(guó)醫(yī)院使用remdesivir治療新冠患者的文章早已令人興奮不已。事實(shí)上，在這位患者使用remdesivir之前，其血清2019-nCoV已呈陰性，使用之后其口咽2019-nCoV呈下降趨勢(shì)，最終至陰性。一次靜脈輸注Remdesivir導(dǎo)致的癥狀減輕，對(duì)這個(gè)藥物的說(shuō)服力有限。
文章作者非常謹(jǐn)慎地避免了任何樂(lè)觀夸大的結(jié)論：“盡管我們因患者臨床狀況惡化而決定特許使用remdesivir，但我們需要通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)確定remdesvir及用于治療2019-nCoV感染患者的其他試驗(yàn)性藥物的安全性和療效[3]。”
筆者贊嘆中國(guó)研究者開(kāi)展試驗(yàn)的行動(dòng)速度，科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)是藥物的試金石。但是，沒(méi)有扎實(shí)的抑制新冠病毒的基礎(chǔ)試驗(yàn)和早期臨床，筆者對(duì)這兩個(gè)僅以安慰劑為對(duì)照的III期試驗(yàn)有些擔(dān)憂，并對(duì)“人民的希望”持謹(jǐn)慎的態(tài)度。
新冠肺炎臨床試驗(yàn)花樣百出
非常時(shí)期，并非只有remdesivir的臨床試驗(yàn)一枝獨(dú)秀，它只是一場(chǎng)狂歡中的party queen. 從1月底新冠爆發(fā)到現(xiàn)在的2周時(shí)間（截至2月8日），中國(guó)研究者們已經(jīng)注冊(cè)了67項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中54項(xiàng)登記在“中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心”[4]，13項(xiàng)登記在Clinicaltrials.gov。除去15項(xiàng)觀察性或預(yù)防性研究，其余52項(xiàng)試驗(yàn)均旨在檢驗(yàn)各類(lèi)已上市或未上市的藥物治療新冠肺炎的療效。毫無(wú)疑問(wèn)，這是新冠病毒帶來(lái)的一場(chǎng)臨床試驗(yàn)的賽跑。
52項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)匯總
1）52項(xiàng)臨床試驗(yàn)的申辦方均為醫(yī)院研究者，沒(méi)有任何一項(xiàng)是由企業(yè)作為申辦方發(fā)起的。
盡快找到有效藥物去救治患者是所有人的希望，在缺少前期研究數(shù)據(jù)支持的情況下，超適應(yīng)證用藥并不需要以臨床試驗(yàn)的形式開(kāi)展。筆者理解，在疫情爆發(fā)的情況下做試驗(yàn)是最好的“時(shí)機(jī)”，但此時(shí)大量寶貴的時(shí)間和人力應(yīng)該先以最個(gè)體化的方式每一個(gè)救治患者。事后再做全國(guó)大樣本量的回顧性的研究是不是更從容？
2）疫情中心的武漢各大醫(yī)院注冊(cè)了18項(xiàng)臨床試驗(yàn)，占總數(shù)的三分之一。其余34項(xiàng)主要集中在醫(yī)療資源相對(duì)充足的北京、廣東、浙江和上海等地。
湖北武漢開(kāi)展的18項(xiàng)臨床試驗(yàn)
在醫(yī)療資源已經(jīng)捉襟見(jiàn)肘的武漢，醫(yī)生們會(huì)不會(huì)更加勞碌？他們可能一邊要承擔(dān)繁重的治療任務(wù)，一邊要為臨床試驗(yàn)做充足的研究設(shè)計(jì)和準(zhǔn)備，還有執(zhí)行嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)操作規(guī)范。又保證治療患者，有保證試驗(yàn)質(zhì)量，這是對(duì)一線醫(yī)生額外的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。
3）29項(xiàng)試驗(yàn)納入重型、危重型患者，其中4項(xiàng)設(shè)立了安慰劑組或純中藥組。16項(xiàng)僅納入輕型、普通型患者；3項(xiàng)試驗(yàn)適用于疑似、密接人群；4項(xiàng)適用于核酸陰性的治愈患者。后兩者以中醫(yī)藥治療為主。
中醫(yī)藥仍以預(yù)防和增強(qiáng)患者免疫力為主要功效。其治療功效，尤其是重癥患者的治療功效有待商榷。
納入重型患者的試驗(yàn)
4） 8項(xiàng)純中醫(yī)藥治療，雙黃連、痰熱清、血必凈分別單獨(dú)用于治療輕型、普通和重型患者。其中2項(xiàng)以疑似患者為目標(biāo)人群的試驗(yàn)設(shè)置了純安慰劑對(duì)照組。
中藥干預(yù)密切接觸者或治愈初期患者，希望增強(qiáng)其免疫力，降低感染風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于疑似和確診的患者，特別是重型患者，筆者會(huì)對(duì)獨(dú)立中藥治療組患者存有擔(dān)心。
包含純中醫(yī)藥治療組的試驗(yàn)
5）29項(xiàng)西藥治療方案，占所有干預(yù)性試驗(yàn)的一半以上；此外還有15項(xiàng)中西醫(yī)結(jié)合臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證其是否比西醫(yī)常規(guī)治療組更加有效。除前述Remdesivir的試驗(yàn)設(shè)置了純安慰劑對(duì)照外，1項(xiàng)羥氯喹的試驗(yàn)也設(shè)置了純安慰劑對(duì)照組。
西藥仍是強(qiáng)有力的潛在治療手段，被給予厚望。除Remdesivir和ASC09外，其余均為已上市抗病毒藥物，安全性有所保證。但藥物機(jī)理，特別是針對(duì)新冠病毒的機(jī)理并十分不明確。有些藥物經(jīng)體外細(xì)胞研究證明有一定的抑制病毒活性，但因?yàn)榍啡备嗯R床前研究和早期針對(duì)新冠病毒的臨床研究，還無(wú)法推斷有效。
臨床試驗(yàn)治療方案
*所有包含該藥物方案的臨床試驗(yàn)
6）29個(gè)西藥治療方案中，4個(gè)為進(jìn)口藥物，國(guó)內(nèi)無(wú)仿制；4個(gè)未上市藥物。
呼聲較高的克力芝（洛匹那韋/利托那韋）為純進(jìn)口藥（Abbvie），備受矚目的Remdesivir（Gilead）還未上市，若療效被臨床試驗(yàn)證明，則須大規(guī)模生產(chǎn)和進(jìn)口，短期內(nèi)可及性堪憂。2月6日，湖南華納大藥廠宣布仿制瑞德西韋工藝攻關(guān)取得突破[5]，且不談專(zhuān)利許可問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)規(guī)模性生產(chǎn)還需時(shí)日。9個(gè)國(guó)產(chǎn)藥物中，阿比多爾和氯喹/羥氯喹生產(chǎn)廠家眾多，期待療效。
還有哪些藥物登場(chǎng)？
此前報(bào)道，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所和上?？萍即髮W(xué)聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一批可能對(duì)新型肺炎有治療作用的老藥和中藥。候選藥物包括蛋白酶抑制劑茚地那韋（Indinavir）、沙奎那韋（Saquinavir）、洛匹那韋（Lopinavir）、卡非佐米（Carfilzomib）、利托那韋（ritonavir）等12種抗HIV藥物，2種抗呼吸道合胞病毒藥物，1種抗人巨噬病毒藥物，1種抗精神分裂癥藥物，1種免疫抑制劑以及2種其他類(lèi)藥物[6]。中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所1月29日在bioRxiv網(wǎng)址發(fā)表的研究結(jié)果顯示：有10個(gè)已上市藥物（下圖）可能有潛在的病毒抑制能力[7]。
寫(xiě)在最后，幾點(diǎn)建議：
1. 所有現(xiàn)有國(guó)內(nèi)新冠病毒的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)共享，用以做回顧性大樣本分析，比較各種藥物的安全性和療效，找出最優(yōu)方案。
2. 未來(lái)的試驗(yàn)可借鑒埃博拉PALM試驗(yàn)4個(gè)在研藥物并行驗(yàn)證的設(shè)計(jì)[8]，如：克力芝 VS 瑞德西韋 VS 阿比多爾 VS 氯喹4組隨機(jī)分配治療組。
3. 避免使用安慰劑對(duì)照和純中醫(yī)藥治療，尤其是對(duì)于疑似或確診患者。
4. 對(duì)于抗病毒藥物，密切觀察可能的耐藥性，避免長(zhǎng)期用藥。
5. 在有確切療效后，再考慮擴(kuò)展使用同情用藥。
6. 流行病藥物（和疫苗）研發(fā)，多投入，不能停。
參考資料[1]https://www.gileadchina.cn/news/press-releases/2020/2/announcement-for-remdesivir[2]https://finance.sina.com.cn/stock/usstock/c/2020-02-07/doc-iimxyqvz1055827.shtml[3]https://mp.weixin.qq.com/s/CfSnyAQ7ldjNCyA-I411JQ [4]http://www.chictr.org.cn/[5] http://www.warrant.com.cn/news/detail/21-1085.html [6] ttp://www.simm.ac.cn/xwzx/kydt/202001/t20200125_5494417.html[7] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.29.924100v1[8] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910993